Seit dem Hochmittelalter hieß dieses Land zwischen Weichsel und Memel Preußen und später Ostpreußen; denn der ursprüngliche Name ging auf den größeren Staat, das Königreich Preußen, über.
In frühgeschichtlicher Zeit bewohnten die baltischen Prußen nach Stammesgebieten gegliedert dieses Land. Sie widersetzten sich bis ins Hochmittelalter der Christianisierung und somit auch einer Einbindung in fremdes Staatsgefüge. Nach langen und von wenig Erfolg gekrönten Anstrengungen der Mission aus dem Bereich der seit 966 christlichen Polen endete in der Mitte des 13. Jahrhunderts die Epoche der Frühgeschichte im Preußenland. Die nachfolgende Geschichte läßt sich in vier Abschnitte gliedern:

Ordenszeit 1231-1525
Herzogtum Preußen 1525-1701
Königreich Preußen 1701-1772
Provinz Ostpreußen seit 1772

1225 rief Herzog Konrad von Masowien, ein polnischer Teilfürst, von prussischen Gegenangriffen bedrängt, den Deutschen Orden gegen die Prussen zur Hilfe. Kaiser und Papst gestanden diesem die zu gewinnenden Gebiete 1226 und 1234 zu. Der Orden war allein dem Papst verpflichtet und konnte seine Territorialherrschaft errichten. In der Folgezeit gründete der Orden Städte und Dörfer und besiedelte das dünn bewohnte Land durch Deutsche, denen das günstige Kulmer Recht vielfältige Entwicklungsmöglichkeiten bot. Rund 300 Jahre bestand dieser Staat, bis er, durch Kriege und von Krisen geschwächt, unterging.

Mit dem durch die polnisch-litauische Union von 1386 entstandenen mächtigen Nachbarstaat im Süden und Osten kam es zu kriegerischen Auseinandersetzungen. 1410 unterlag das Ordensheer bei Tannenberg. 1466 verlor der Orden durch den 2. Thorner Frieden das später "Westpreußen" benannte Gebiet und das Ermland. Die Hansestädte an der unteren Weichsel, geführt von Danzig und Thorn, unterstützten Polen in dieser Auseinandersetzung. Eine polnische Oberhoheit wurde seitens des Ordens und des Papstes nie anerkannt. Ein dritter Krieg von 1519-21 wurde nicht entschieden, schwächte den Ordensstaat aber vollends.

Als letzter Hochmeister in Preußen säkularisierte Albrecht von Brandenburg-Ansbach 1525 schließlich den restlichen Ordensstaat mit seiner Hauptstadt Königsberg, trat zum evangelischen Glauben über und nahm Ostpreußen vom polnischen König Sigismund, seinem Onkel, als erbliches Herzogtum zu Lehen. Erst 1657 beendete der Große Kurfürst im Vertrag von Wehlau dieses Abhängigkeitsverhältnis.

Sein Nachfolger, Kurfürst Friedrich III., krönte sich am 18. Januar 1701 in Königsberg als König Friedrich I. in Preußen und verband so den Namen Preußen mit dem brandenburgischen Staat. 1772 wurde aus dem alten Preußenland nach der Wiedereingliederung des Ermlandes die Provinz Ostpreußen. Ein Zwischenspiel von vier Jahren war die Annexion Ostpreußens durch die Zarin Elisabeth von Rußland von 1758 bis 1762. Das 1. und 2. Drittel des 18. Jahrhunderts war in vieler Hinsicht für Ostpreußen von teils umwälzender Bedeutung: So entvölkerte zu Beginn des Jahrhunderts die Pest weite Teile des Landes. 1732 siedelten sich 15 000 evangelische Salzburger in Ostpreußen an, die ihre Heimat aus Glaubensgründen verlassen mußten. Ihr Zuzug trug wesentlich zur wirtschaftlichen Konsolidierung Ostpreußens bei.

Nach der Niederlage 1806/07 gegen Napoleon war Ostpreußen letzte Bastion Preußens. Erst die Befreiungskriege stellten 1813/15 die alte Souveränität wieder her.
Im 19. Jahrhundert blieb Ostpreußen zwar ein Agrarland, aber es entwickelte in diesem Bereich ein hohes Niveau und nahm an der politischen und gesellschaftlichen Entwicklung Deutschlands aktiv teil, so z. B. durch den Präsidenten der Frankfurter Nationalversammlung Eduard von Simson.

Nach einer langen Friedensperiode wurde die Provinz 1914/15 erneut Kriegsschauplatz. Die Russen drangen tief ins Land ein; durch die Siege von Tannenberg und an den Masurischen Seen wurde es befreit.

Die Bestimmungen des Versailler Vertrages trennten das Memelland und das Gebiet um Soldau von Ostpreußen ab, und durch die Schaffung des "Polnischen Korridors" verlor Ostpreußen seine direkte Verbindung zum übrigen Reich.

Der letzte Teil des Zweiten Weltkriegs brachte den schwersten und unglücklichsten Abschnitt in der langen Geschichte Ostpreußens. 1944/45 nahmen die sowjetischen Armeen das Land ein, zerstörten es weitgehend; seine Einwohner flohen, viele kamen ums Leben, wurden verschleppt und bis auf sehr wenige vertrieben.